Little Nightmares 2 é um jogo de aventura e suspense que coloca o jogador na pele de Mono, um garoto que se aventura em um mundo distorcido pela Transmissão, uma força maligna que emana de uma torre distante. Junto com Six, a garota da capa amarela, Mono precisa enfrentar os perigos e os habitantes desse mundo para descobrir os segredos da Torre e salvar Six de seu terrível destino.
O jogo é dividido em cinco capítulos, cada um com um cenário, uma atmosfera e um inimigo diferente.
Capítulo 1: Selva
Mono acorda em uma floresta sombria e segue o caminho até encontrar uma cabana abandonada. Lá dentro, ele encontra Six, que está presa em uma armadilha. Após libertá-la, os dois se deparam com o Caçador, um homem armado com uma espingarda que persegue os intrusos pela selva. Mono e Six precisam escapar do Caçador usando a vegetação e os objetos do ambiente para se esconder e distraí-lo. Eles chegam até um lago, onde roubam um barco e fogem pelo rio.
Capítulo 2: Escola
Mono e Six chegam a uma cidade vazia, onde as pessoas estão hipnotizadas pela Transmissão. Eles entram em uma escola abandonada, onde encontram a Professora, uma mulher com um pescoço elástico que pode esticá-lo para alcançar os fugitivos. A escola também está cheia de alunos, crianças deformadas e violentas que atacam Mono e Six com objetos cortantes. Os dois precisam usar a inteligência e a agilidade para resolver os enigmas da escola e escapar da Professora e dos alunos.
Capítulo 3: Hospital
Mono e Six continuam pela cidade até chegarem a um hospital macabro, onde o Médico realiza experimentos horríveis com os pacientes. O Médico é um homem sem pernas que se locomove pelo teto usando ganchos. Ele também pode controlar os manequins do hospital, que se movem quando não estão sendo observados. Mono e Six precisam usar a lanterna para iluminar os manequins e impedir seus movimentos, além de evitar o Médico e suas armadilhas.
Capítulo 4: Torre
Mono e Six finalmente chegam à Torre, a fonte da Transmissão. Lá dentro, eles encontram o Homem Fino, uma criatura esquelética que pode se teletransportar pelo espaço. O Homem Fino é o responsável por capturar as crianças e transformá-las em espectros sem rosto. Ele também tem interesse em Mono, que possui um poder especial relacionado à Transmissão. Mono precisa enfrentar o Homem Fino usando sua própria habilidade para manipular a realidade.
Capítulo 5: Sinal
Mono consegue derrotar o Homem Fino e chega ao topo da Torre, onde está a origem da Transmissão: uma sala cheia de televisões que mostram imagens distorcidas da realidade. Lá, ele também encontra Six, que foi corrompida pela Transmissão e se tornou uma versão gigante de si mesma. Mono precisa resgatar Six da influência da Transmissão e escapar da Torre antes que ela desmorone.